人类体内肠道驻扎着约40万亿个细菌，其中共有500-1,000种细菌[1]。上回书说到，这些细菌组成了一个庞大的“菌群王国”，这个菌群王国中又包括了六员大将：双歧杆菌属、乳酸杆菌属、拟杆菌属、芽孢杆菌属、肠球菌属和肠杆菌科，想了解这些内容的朋友可以查阅《肠道菌群：人体内的“国中国”》和《肠道菌群:“Who we are?”》。今天我们就来接着聊，肠道的这个“菌群王国”都在做些什么？

在《肠道菌群：人体内的“国中国”》中小白提到，肠道菌群主要盘踞在结肠里，通过菌群本身和代谢产物两种方式对人体施加影响。不难想象，肠道菌群本身虽然被限制在结肠，但是菌群的代谢产物可以通过免疫系统、血液循环系统和神经系统周游全身。古有说女娲造人，就是水和成泥，那么在肠道的细菌王国里，游走的菌群代谢产物和产生他们的肠道菌群，也正是构建人体宫殿的重要原料。

近期Pieter C.Dorrestein的一篇综述系统介绍了肠道菌群的代谢产物和肠道菌群-宿主的共代谢产物对不同器官的影响[2]，如下图所示，SCFA/PSA、PGN、TMA和4EP都是肠道菌群的产物，它们可以分别调节身体的免疫系统、骨骼、心血管系统和神经系统，进而影响人体生理机能和心理健康。

1.    肠道菌群与免疫系统

说到肠道菌群与免疫系统的关系，小白不得不先提出两个肠道菌群检索的高频词汇：SCFA和PSA。这两种物质是什么呢？

SCFA（short-chainfatty acids，短链脂肪酸），根据碳链中碳原子的多少，把碳原子数为1-6的有机脂肪酸称为短链脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸。大多是由食物中尚未被完全消化吸收的碳水化合物在结肠腔内经肠道菌群酵解生成[3]，也有少量来自于膳食蛋白和内源性蛋白，例如粘膜和脱落上皮细胞[4]。

PSA（polysaccharide A，多聚糖A），多数细菌的荚膜由多糖组成，多糖的分子组成和构型多样，令其结构极为复杂，成为细菌血清学分型的基础。

肠道菌群产生的SCFA和PSA可以直接影响抗炎症的Treg细胞（抑制炎症）的发育和功能，在无菌小鼠结肠炎模型中，SCFA尤其是丙酸盐直接增加了Treg细胞的比例和绝对数量，从而增强了Treg细胞对炎症的抑制[5]。Yukihiro Furusawa[6]的研究则表明梭状芽胞杆菌XIVa产生的丁酸盐在体内和体外实验中都可以直接促进Treg细胞的分化。来自于脆弱拟杆菌的PSA可以诱导Foxp3+ Treg细胞的发育和功能从而阻止肠道和中枢神经系统的炎症[7][8]。

关于肠道菌群与免疫系统的关系下面的这个图[9]则是很好的注解，肠道菌群驱动的免疫稳态，肠道菌群中的SFB和S.typhimunum分别促进Th17和Th1细胞的产生，从而促进机体的炎症反应，而B.fragilis则促进Treg细胞的产生，而Treg细胞产生的IL-10可以抑制Th17和Th1细胞的功能，从而发挥抗炎症的作用。

SFB：分节丝状菌，segmented filamentous bacteria； B.fragilis：脆弱拟杆菌，Bacteroidesfragilis；

S.typhimunum：鼠伤寒沙门氏菌，Salmonella typhimunum；Macrophage：巨噬细胞；Dendritic cell：树突状细胞；Th1 cell：1型辅助性T细胞；Th2 cell：2型辅助性T细胞；Treg cell：调节性T细胞

2.  肠道菌群与骨骼代谢

如果说肠道菌群与免疫系统的关系是微生物研究的一个经典课题，那么肠道菌群与骨骼代谢的关系就可算是更为扩展的新发现了。最新研究发现，在小鼠体内肠道菌群可以调节骨量。据Klara Sjögren[10]报道，相对于正常小鼠来说无菌小鼠的破骨细胞减少骨量增加，如果将正常小鼠的肠道菌群定植于无菌小鼠，那么骨量恢复正常，与这种现象伴随的是免疫系统的异常，无菌小鼠骨髓中CD4+ T细胞和CD11b+/GR1 破骨前体细胞减少，定植正常的肠道菌群之后恢复正常。与正常小鼠比较，无菌小鼠的骨骼和骨髓中炎症因子的表达减少，这些现象表明肠道菌群是通过调节免疫系统的状态从而影响破骨细胞介导的骨吸收。

肠道菌群通过调节免疫反应从而影响骨量，对于细菌来说能直接驱动免疫反应的自然是细胞壁表面的肽聚糖，因此是否某些细菌的肽聚糖（Peptidoglycan，PGN，存在于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁中，是由乙酰氨基葡萄糖、乙酰胞壁酸与四到五个氨基酸短肽聚合而成的多层网状大分子结构。）就可以直接影响骨骼代谢就是一个需要验证的问题，Zai-Qing Liu[11]的研究则是直接将纯化的金黄色葡萄球菌肽聚糖直接注入小鼠的关节处导致了关节炎，并且关节炎的表现与注射的剂量直接相关。

3. 肠道菌群与心血管系统

肠道菌群的代谢产物与心血管系统的热点自然非氧化三甲胺（TMAO）莫属，Zeneng Wang [12]的研究表明饮食中的磷脂酰胆碱在肠道中消化成胆碱，然后被肠道菌群转化成三甲胺（TMA）后被吸收进入肝脏，在肝脏中经黄素单加氧酶催化生成氧化三甲胺，从而增加动脉粥样硬化风险。

如何降低TMAO的产生从而降低动脉粥样硬化的风险？Zeneng Wang[13]继续之前的研究，找到1种化合物DMB（3，3-二甲基-1-丁醇），它与胆碱的化学结构类似，因此可以与微生物的三甲胺裂解酶结合，抑制胆碱向三甲胺的转化过程，从而减少血液中的TMAO。

4.  肠道菌群与神经系统

 肠道菌群的信号可以通过3种机制传递到大脑[14]，（1）直接激活迷走神经将信号从肠道神经系统传递到中枢神经系统；（2）产生或者诱导产生各种代谢物，穿过肠道屏障进入血液循环系统，跨越血脑屏障调节神经功能；（3）微生物相关的模式分子或者代谢物（比如LPS、BLP和PSA），通过影响免疫系统影响神经生理。

已经有很多研究表明肠道菌群的失调与很多精神疾病（比如自闭症、帕金森病、老年痴呆症、抑郁症等）有密切的关系，这里我们分析一个自闭症的案例。Elaine Y. Hsiao[15]制造了自闭症谱系障碍的小鼠模型（同时伴随肠道通透性增加、肠道菌群紊乱和血清代谢组学改变的症状），采用脆弱拟杆菌处理之后，自闭症谱系障碍的小鼠各项指标均得到改善，Elaine Y. Hsiao筛选了一种血清代谢物4EPS（4-ethylphenylsulfate，在自闭症小鼠组组浓度处于高水平状态但是经过脆弱拟杆菌处理后浓度水平降低），用之处理正常小鼠引起了焦虑行为。之前的研究[16]表明梭状芽孢杆菌的一些种可以产生4EPS的前体4EP（4-ethylphenol），这和本实验的结果一致，本实验中梭状芽胞杆菌的毛螺旋科和血清中的4EPS在自闭症小鼠中都升高，经过脆弱拟杆菌处理之后都降低。

40万亿之多的肠道细菌们熙熙攘攘的挤在肠道这个大观园里，他们和他们的产物协同影响着人体的骨骼、心血管、免疫系统和神经系统等。本文结合目前大热的一些肠道菌群代谢物的研究进展，对肠道菌群的调节作用作了精简版的探讨，但是实际上肠道菌群本身和代谢产物与人的身体的交互是非常复杂而有趣的。